作者：第二医院邹大进
编者按：年度欧洲糖尿病研究学会（EASD）年会已落下帷幕，但在期间公布的EMPA-REGOUTCOME研究却引发了热烈的学界讨论，本期我们邀请第二医院邹大进教授就此话题展开论述，聚焦钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂对心血管终点的影响。
降低糖尿病患者死亡风险，二甲双胍已不再是唯一的降糖药多部2型糖尿病管理国际指南均强调预防和减少心血管并发症、最终改善患者全因死亡风险的重要性。自里程碑式研究UKPDS后（二甲双胍治疗可降低患者微血管病变风险，10年随访结果显示二甲双胍组患者全因死亡风险显著降低27%），多年来并未有研究提示除二甲双胍外的其他类型降糖药物可改善糖尿病患者心血管事件及死亡等硬终点，胰岛素增敏剂罗格列酮甚至因心血管风险而遭遇退市危机，因此事件美国食品与药物管理局（FDA）发布《2型糖尿病新降糖药物心血管安全性评价行业指导》以期评估降糖药物对心血管事件的影响。
近年来，随着DPP-4抑制剂和胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂的上市，众多新型口服降糖药物都开展临床研究以评估其对心血管终点的影响，但结果却显示其未改善心血管结局。SAVOR、EXZAMINE、TECOS等众多近期公布的在2型糖尿病合并心血管疾病患者中进行的研究均未显示以上类型口服降糖药物可降低患者死亡风险或改善心血管事件结局，对心血管事件的影响为中性。
就在人们对除二甲双胍外的降糖药是否能降低心血管事件产生疑问和失望时,今年9月份召开的EASD年会上公布的EMPA-REGOUTCOME研究结果却打破了数十年的沉寂：对于心血管风险较高的2型糖尿病患者，在标准治疗方案基础上加用新型降糖药物SGLT2抑制剂恩格列净可显著降低心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中复合终点发生率达14%，其中心血管死亡降低38%，因心力衰竭（心衰）住院率降低35%。相较于DPP-4抑制剂等药物在心血管终点方面的非劣效性结果，SGLT2抑制剂此次在EMPA-REGOUTCOME研究中的表现无疑是值得学界欣喜的，该研究被众多学界人士称为继UKPDS后的又一里程碑研究。
追根溯源，SGLT2抑制剂减少心血管事件及死亡风险的机制分析50%以上的2型糖尿病患者的死亡是由心血管疾病导致。深入探究SGLT2抑制剂的作用机制可发现，其降糖作用不依赖于胰岛素分泌，因此应用时的低血糖风险极低，而低血糖的发生与心血管事件增加密切相关。更为重要的是，除持久控制血糖外，SGLT2抑制剂还被证实可改善多种心血管危险因素，这可能是其降低心血管死亡风险的重要原因。如肾脏对葡萄糖重吸收减少、尿糖排泄增加，可导致能量负平衡、体重减轻；药物可降低血压，原因尚不完全明确，可能与适度利尿、减轻体重和潜在排钠作用有关；此外，此类药物还可改善血脂等。
由上述机制可见，降低心血管死亡风险可能是SGLT2抑制剂的基本效应，期待其他SGLT2抑制剂的研究有与恩格列净的类似效应。许多2型糖尿病患者存在多重心血管危险因素，能在降糖治疗的同时降低心血管风险因素并改善心血管终点事件，这无疑成为SGLT2抑制剂的一大优势。
SGLT2抑制剂循证证据掠影综上所述，SGLT2抑制剂对心血管终点具有一定改善作用的特点与药物可改善心血管众多危险因素相关，其获益已被众多循证研究所证实。
降低血糖
SGLT2抑制剂主要通过减少肾脏原尿中的葡萄糖重吸收来降低血糖。如SGLT2抑制剂达格列净相关研究，其降低糖化血红蛋白（HbA1c）的幅度约为0.4%～1.4%。在已有心血管疾病、高血压病史的2型糖尿病患者中，在接受胰岛素治疗的基础上，与安慰剂相比，加用达格列净治疗24周可显著降低HbA1c（-0.38%对+0.08%），且HbA1c的改善可持续至52周[DiabetesCare,38(7):]。另有研究证实，在二甲双胍+沙格列汀治疗基础上加用达格列净降低HbA1c更显著（-0.82%对-0.10%），空腹血糖和餐后2小时血糖亦显著降低。正如一项荟萃分析所示，达格列净与传统降糖药物合用可显著改善血糖控制[BMJOpen,4(4):e]。
降低血压
多数SGLT2抑制剂3期临床研究提示，患者收缩压降幅可达3～5mmHg，舒张压降低达2mmHg，且血压降低不伴随心率增快，其机制是减少水钠潴留。在一项纳入75例2型糖尿病患者的研究中，接受达格列净、氢氯噻嗪和安慰剂治疗12周者的24小时平均收缩压分别降低3.3mmHg、6.6mmHg和0.9mmHg，中位血浆容量分别降低7.3%、升高2.8%和升高5.2%，降低血浆容量是其关键效应。
减轻体重
SGLT2抑制剂降低体重约2～3kg。一项研究纳入应用二甲双胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者，随机加用达格列净10mg/d或安慰剂。结果显示，周后，应用达格列净者体重减轻4.54kg，腰围减少5cm，降幅大于安慰剂组的2.1kg和2.9cm。人们更