脊髓性肌萎缩症是全球最常见的致死性常染色体隐性遗传疾病之一，以进行性、对称性肢体近端和躯干肌肉无力、萎缩为主要表现。近年来，国内在该病的治疗方面有了新的进展，结合病例讨论学习。
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病例介绍
患儿出生后运动能力发展缓慢。
在18个月大的时候学会了独立行走，但跑、爬、跳和协调能力都比同龄儿差。患儿还表现出口齿不清和吸吮能力不足（例如，在吃面条的时尤为突出）。
体格检查呈硬颚高拱形，下蹲后站立困难，四肢肌肉张力正常，近端肌力正常，远端肌力弱，无膝反射，拇指内收，大鱼际扁平（图）。
患儿的智力与同龄人相当。
脑部核磁共振检查没有发现任何缺陷。肌电图显示多发性周围神经源性损伤。复合肌肉动作电位（CMAP）在大多数运动神经中的波幅随神经传导速度（NCV）的轻微减慢而降低。测量右侧尺神经和双侧骶神经的F波潜伏期最短。在轻度收缩的情况下，受检肌肉部分的运动单位电位（MUP）形态较宽，剧烈收缩的恢复减少或轻微减少。
问题
初步诊断？
鉴别诊断？
下一步完善哪些检查？
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基因检测：
SMN1基因外显子7、8纯合缺失突变，未检测到SMN2基因外显子7、8的缺失突变。
临床诊断脊髓性肌萎缩
诊断流程
分子治疗策略
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诺西那生的临床应用
年12月美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市第一个治疗脊髓性肌萎缩症的药物诺西那生(Nusinersen)，针对SMN2基因的功能缺陷，通过与SMN2pre-mNA结合改变剪切过程，产生全长的SMN蛋白，弥补SMN1基因功能缺陷引起的全长SMN蛋白不足。国内已经上市，而且也已经应用于临床，医院、医院、医院、医院、广州市妇女儿童医疗中心、中国医院等多家单位先后报道过其临床应用。现将国外某儿科中心采用此药治疗脊髓性肌萎缩症的相关临床经验报道如下。
对象为年9月至年3月在以色列施耐德儿童医学中心神经内科就诊符合脊髓性肌萎缩症诊断标准的患儿12例，其中男性6例，女性6例；基因检测结果均为纯合子缺失，无杂合子突变。其中早发型(脊髓性肌萎缩症-Ⅰ)4例，男性3例，女性1例；发病年龄最小3周，最大20周，平均7.75周；首次治疗年龄平均d。晚发型(脊髓性肌萎缩症-Ⅱ/脊髓性肌萎缩症-Ⅱ/脊髓性肌萎缩症-Ⅳ)8例，男性3例，女性5例；发病年龄最小15个月，最大11岁，平均5.43岁；首次治疗年龄平均6.33岁。主要临床症状表现为不同程度的肌张力减低、运动功能发育迟缓、肢体无力、吞咽或者喂养困难、与年龄不匹配的不能独坐及不能独立行走等。均未使用呼吸机。均未使用鼻饲管。
纳入标准和排除标准纳入标准
所有患儿均为经基因检测证实为SMN1纯合子7号外显子缺失，无SMN1杂合子突变，SMN2基因7号外显子未见c.G→C改变；临床表现和发病经过符合脊髓性肌萎缩症诊断标准。排除标准：患儿基本情况较差，不能耐受腰椎穿刺术或者存在腰椎穿刺禁忌证，患儿直系亲属或者法定监护人由于宗教等原因拒绝侵入性治疗。所有治疗方案均经过特拉维夫大医院医学伦理委员会批准；与患儿直系亲属或者法定抚养人充分沟通，并签订书面知情同意书。
治疗方法
所有患儿全部在确诊后2周内开始治疗，疗效评价在治疗后d进行。所有患儿腰椎穿刺术前给予局部麻醉(2%利多卡因注射液)，1岁以下患者不给予镇静药物。1岁以上不配合者需给予术中吸入一氧化二氮、口服咪达唑仑或者静脉推注丙泊酚镇静治疗。常规碘伏消*3、4腰椎间隙或根据实际需要选用相邻腰椎间隙，应用22号腰椎穿刺针(相当于中国的7号穿刺针)刺入蛛网膜下腔，抽取大约5ml脑脊液常规送检，抽取血标本检测血小板计数、凝血功能。从冰箱冷藏室取出诺西那生(BiogenofCambridge.Massachusetts公司上市，加州Carlsbad的IonisPharmaceuticals公司生产制造)，复温至室温(约25℃)，4h内从小瓶中取出给药，切忌靠近热源。注射前肉眼检视药物有无沉淀、变色，如有肉眼可见的沉淀物或者有颜色改变均不可使用。皮肤有感染或者炎症征象的区域内不可给予诺西那生。用5ml注射器抽取5ml(12mg)诺西那生溶液，从穿刺针尾部缓慢团注给药，注射时间1～3min。首次给药后在普通病房观察至少24h，后续给药后均常规观察至少6h。前四次鞘内给药为负荷剂量，分别于1、15、30、60d给药，以后每4个月给予1次维持剂量12mg。
疗效判断标准和随访
首次治疗为第1天，于d时进行疗效评价。嘱不适及时预约复诊，医院，只在医院用药和评估。治疗效果医院神经肌肉障碍婴儿测试量表(CHOP-INTEND)或者Hammersmith运动功能评分量表(HFMSE)。脊髓性肌萎缩症-Ⅰ型患儿治疗效果评价采用CHOP-INTEND量表评估运动功能计算总分，CHOP-INTEND评分包括16个项目，0～64个评分点，是专门设计用来评估脊髓性肌萎缩症患者运动功能的量表。晚发型(脊髓性肌萎缩症-Ⅱ/脊髓性肌萎缩症-Ⅲ/脊髓性肌萎缩症-Ⅳ)患儿治疗效果评价采HFMSE量表；评分包括33个项目，0～61个评分点。评估内容包括自主抓握、抬腿、抬头、翻身、独坐、爬行、站立、行走等运动基本单元，在反映运动功能变化的过程中均具有里程碑意义的动作。
结果
12例纳入研究的患儿中最早接受治疗者开始于年9月10日。在研究过程中无中断和退出研究者。
早发型患儿
根据发病年龄和肌无力严重程度分为早发型(脊髓性肌萎缩症-Ⅰ)4例，其中年龄最小的1例脊髓性肌萎缩症-Ⅰ型患者，出生后3周发病，其哥哥也有类似肌肉无力的症状，在2岁时因严重肺部感染、肾脏疾病去世，因为其哥哥缺乏相应基因检测以及可靠的临床证据未纳入研究，笔者也未做家系分析。早发型患儿中50%给予诺西那生治疗后基本运动单元明显改善，其中1例20周发病、10个月开始接受治疗的患儿治疗后3个月能够自行翻滚，CHOP-INTEND量表评分提高了5分；1例3周发病、6个月接受治疗的患儿治疗后2个月能够抬头，评分提高了3分；另外2例患儿未出现新的基本运动单元，但肌张力有明显改善。
晚发型患儿
晚发型(脊髓性肌萎缩症-Ⅱ/脊髓性肌萎缩症-Ⅲ/脊髓性肌萎缩症-Ⅳ)8例，其中晚发型中脊髓性肌萎缩症-Ⅱ5例，脊髓性肌萎缩症-Ⅲ3例，脊髓性肌萎缩症-Ⅳ0例。8例患儿在诺西那生治疗后d观察其运动功能改善情况，其中6例患儿达到观察时间终点，2例未达到观察时间终点的患儿注射后反应良好，提前进行中期分析预评估。所有患儿HFMSE评分均有不同程度改善，比接受诺西那生治疗前平均提高4.1分，其中最高提高分数为5.2分，最低提高分数为3.1分。晚发型患儿给予诺西那生治疗后基本运动单元均有不同程度的改善。
不良反应
诺西那生治疗中及随访过程中未见药物相关的严重不良反应，5例为轻度不良反应。
(1)第1次诺西那生治疗后72h内：头痛2例、背痛1例和呕吐3例。头痛2例为晚发型患儿，全头痛1例，前额部疼痛1例；背痛1例亦为晚发型患儿，为穿刺局部疼痛；给予去枕平卧后休息、少量补液、喂水、局部按摩等治疗后均能缓解，不影响继续治疗。3例呕吐患儿给予口服止吐剂后症状迅速缓解，未影响后续治疗。
(2)第2次诺西那生治疗后：头痛1例、背痛1例和呕吐2例。
(3)第3次诺西那生治疗后：头痛1例和呕吐1例，无背痛发生；考虑属于腰椎穿刺术后常见并发症。
(4)其他常见不良反应：根据发生频率依次为发热10例，最高体温肛温38℃，持续24h，给予物理降温及饮水后体温降至正常；其他尚有鼻衄、咳嗽、上呼吸道感染、下呼吸道感染、咳嗽、鼻咽炎、便秘等，均通过询问病史、跟踪随访得知，症状均很轻微，未做特殊处理。见表1(其中年龄＜3岁患儿无法准确描述及表达头痛、背痛等主观不良反应症状，故主观症状有效统计例数为仅5例)。
李永*阅读是进步的阶梯