在临床实践中，我们不仅要选择有效降糖的药物，还要兼顾其对心血管系统的获益。
医院内分泌科主治医师徐乃佳
来源丨医学界内分泌频道
糖尿病心血管并发症发病率高，危害大，所以降糖药物对心血管系统的影响，一直是研究热点之一。在临床实践中，我们不仅要选择有效降糖的药物，还要兼顾其对心血管系统的获益。
典型病例患者女，60岁，冠心病史5年，因“间断气短、胸闷1周”入院心血管内科，诊断考虑合并“全心衰竭、心功能Ⅲ级”，给予利尿、抗血小板等治疗。
入院后发现血糖升高，空腹血糖11.2mmol/L，无明显糖尿病症状，经OGTT和胰岛素释放试验，诊断为“2型糖尿病”，给予口服格列美脲（2mg/次，2次/天）和盐酸吡格列酮（15mg/次，2次/天）。
监测空腹血糖8.6～9.0mmol/L，餐后2小时血糖11.6～12.3mmol/L，糖化血红蛋白8.0%。
提问：降糖方案是否需要调整？
解析临床应用的口服降糖药包括双胍类、胰岛素促泌剂、α-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂和噻唑烷二酮类，它们对心血管系统的影响，有些已经循证医学证实，有的还有待商榷。
二甲双胍使糖化血红蛋白（HbA1c）降低1%～2%，不增加低血糖的发生。研究证实，二甲双胍不仅可以降低体重，改善胰岛素抵抗，还兼具降低血压、调节血脂、改善血管内皮功能及抗炎作用，从而阻止动脉粥样硬化的发生和发展、降低心血管事件风险。
除此之外，二甲双胍对减轻心肌缺血、再灌注损伤、抑制心肌重构、延缓心力衰竭进展也也不可低估的作用。这些对于心血管的作用是独立于降糖作用之外的，所以它是目前唯一被AACE指南推荐有心血管获益证据的降糖药物，也是治疗2型糖尿病的一线用药。
胰岛素促泌剂中的磺脲类药物也能降低HbA1c1%～2%，但它可能影响心血管系统的功能，尤其在缺血或缺氧等状态下，虽然还不能明确磺脲类治疗是否最终增加2型糖尿病患者，尤其是合并心血管疾病患者的死亡率。
目前国内外大多数学者认为对没有明显缺血性心脏病的2型糖尿病患者，磺脲类降糖药仍然是重要的治疗方法。另一种胰岛素促泌剂格列奈类吸收快，起效迅速和作用时效较短，降低HbA1c0.5%～2%，尚无大型前瞻性多中心试验研究其对心血管的作用。小样本的实验和临床研究结果显示列奈类药物可能有利于改善心血管的危险因素。
流行病学资料显示餐后血糖与发生心血管病的风险呈正相关，降低餐后血糖可能会降低心血管疾病的发生。目前只发现α-糖苷酶抑制剂中的阿卡波糖可降低糖耐量低减患者的心血管事件，但对2型糖尿病心血管并发症的作用也需进一步证实。以餐后血糖升高为主者，可优先选用二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂；α-糖苷酶抑制剂对HbA1c的降低幅度偏小，为0.5%～0.8%。
噻唑烷二酮类药物使HbA1c降低1%～1.5%，增加心力衰竭风险。有心力衰竭（纽约心脏病协会分级心功能Ⅱ级以上）的患者，应禁用噻唑烷二酮类药物。
再看DPP-4抑制剂，其通过提高内源性GLP-1浓度降糖，力度弱于胰岛素促泌剂。一方面，DPP-4抑制剂能降糖、极少引起低血糖，也能升高内源性GLP-1，而GLP-1可以提高2型糖尿病患者血管内皮功能，改善心衰糖尿病患者的心脏功使，这些间接让心血管获益；另一方面有研究显示，DPP-4抑制剂能调节循环中的内皮祖细胞，修复血管内皮细胞，进直接让心血管获益。
沙格列汀心血管结局评估-心肌梗死溶栓研究（SAVOR-TIMI）结果显示，沙格列汀不增加心血管事件整体风险，但使首次因心力衰竭住院率增加27%，并且全因死亡率也潜在增加。在阿格列汀与标准治疗心血管结局对比评估（EXAMINE）中，接受阿格列汀治疗组患者因心力衰竭住院的比例为3.9%，而安慰剂组这一比例为3.3%，两组统计学差异不显著。
同时，年4月FDA内分泌和代谢药物咨询委员会选择对两种药物进行警告：“对于心衰患者，医生应考虑停用包含沙格列汀和阿格列汀的药物并加强患者血糖监测。”
然而，在SAVOR-TIMI和EXAMINE的研究中，治疗组和安慰剂组都没有限制降糖药物和降压、降脂药物的使用，在已有的糖尿病和心血管疾病标准治疗基础上随机接受沙格列汀/阿格列汀或安慰剂治疗，这客观的反映了真实处方的情况，但这些患者的绝大多数接受了他汀、降压和阿司匹林治疗；强化的保护心血管合并用药情况下，欲体现DPP-4抑制剂减少心血管事件的优势也是不可能的。所以，可能还需要更多的大型研究来明确DPP-4抑制剂对心血管系统的作用。
胰岛素，遭遇抵抗是“心”麻烦生理情况下，胰岛素具有抗炎、舒张血管等重要的心血管作用，阻止血管动脉粥样硬化进一步发展。当胰岛素遭遇抵抗，调节血管收缩舒张的功能即受损，血小板聚集活性增强，引起内皮功能损害，导致动脉粥样硬化的发生，这“心”麻烦就来了。
对于2型糖尿病患者，在胰岛素抵抗基础上外源性的胰岛素治疗并不能完全发挥其在生理条件下的功能，为达到控制血糖，血浆中的胰岛素可能高于生理浓度，由此造成高胰岛素血症、体重增加和低血糖风险，而高胰岛素血症也是糖尿病患者动脉粥样硬化致心血管并发症的原因。
体重增加和低血糖也带来心血管疾病患病风险。此时可考虑联用二甲双胍。可惜的是，目前尚无大规模临床调查实验明确胰岛素治疗是否能减少2型糖尿病患者心血管事件。
谨防低血糖“伤“了心糖尿病患者血液呈高黏滞状态，血流速度缓慢，极易形成血栓，而在低血糖应激状态下，肾上腺素能神经系统和交感神经活性增强，诱发血管痉挛、内皮细胞损伤、血管活性物质释放而促发心血管事件。
应将血糖控制目标个体化，无并发症的患者，强化血糖控制可带来更多的血管并发症获益；病史较长，合并症较多的患者，强化血糖控制并不能带来更多的心血管获益。
糖尿病病史较短、预期寿命较长、没有并发症的患者，在无低血糖的情况下将糖化血红蛋白控制在6.5%以下；有严重低血糖病史，或预期寿命较短，或有显著微血管或大血管并发症的患者，可放宽糖化血红蛋白至7.5%-8.0%；慢性疾病终末期（如心功能Ⅲ-Ⅳ级、慢性肾功不全、恶性肿瘤伴转移等）患者的糖化血红蛋白可放宽至＜8.5%。
综上，病例中患者不宜使用格列美脲和吡格列酮，可该改用瑞格列奈、阿卡波糖治疗。
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